目前，约5%~10%的重症哮喘患者需要新治疗方法。大剂量吸入激素联合长效β2受体激动剂（LABA）治疗后症状仍持续存在的患者可加用口服激素。然而，激素与体重增加、糖尿病、宿主防御机制受损等多种不良反应相关。

　　单克隆抗IgE抗体（奥马珠单抗）可降低哮喘急性发作频率和吸入激素用量，但其给药途径为胃肠外且限于IgE水平升高患者。近期，美国食品与药物管理局（FDA）已批准支气管热塑形用于吸入糖皮质激素与LABA治疗后症状仍持续的成人哮喘患者。尽管如此，临床医生仍须探索新型哮喘治疗方法。

　　小鼠模型确认哮喘新发病机制

　　哮喘具有复杂的发病机制，以气道炎症、气道高反应性（AHR）和气道重塑为特征。实验室研究显示，屋尘螨（HDM）诱导小鼠哮喘动物模型可确认调节疾病严重度的通路。

　　利用HDM经鼻激发哮喘易感的野生型A/J小鼠，诱导气道炎症、气道重塑和AHR。哮喘肺的全基因组表达分析显示，载脂蛋白E（apoE）为68种类固醇无反应性候选基因中的1种，并且该结果被实时定量聚合酶链式反应（PCR）证实。

　　尽管载脂蛋白作为血浆脂蛋白结构性组分在脂质代谢中发挥关键作用，但既往并未发现其可调控哮喘发病机制和疾病严重度。ApoE在胆固醇内稳态中发挥重要作用，但其功能并不仅限于胆固醇转运。研究显示，肺巨噬细胞表达apoE，HDM诱导哮喘apoE-/-小鼠模型的AHR、杯状细胞增生和粘蛋白（Muc5AC）基因表达增加，但未影响气道炎症反应。因此，apoE为AHR和杯状细胞增生的内源性负调节蛋白。

　　总体而言，肺巨噬细胞产生的apoE通过与纤毛气道上皮细胞表达的低密度脂蛋白受体（LDLR）相结合，以旁分泌形式发挥作用，进而在HDM诱导哮喘小鼠模型中负调节AHR、粘蛋白基因表达和杯状细胞增生。在apoE-/-小鼠中，apoE模拟肽可预防气道炎症发生、气道高反应和杯状细胞增生，提示apoE模拟肽等激活apoE-LDLR通路的治疗策略可能成为哮喘患者的新治疗方法。

　　ApoA-I模拟肽或为哮喘治疗新方法

　　ApoA-I具有抗炎、抗氧化和抗血栓形成等特性，apoA-I亦可减弱免疫细胞功能。由于气道炎症是哮喘的关键致病因素，故推测apoA-I模拟肽可能成为哮喘治疗的新方法。

　　在HDM诱导的哮喘实验模型中，全身应用5A apoA-I模拟肽可减轻哮喘关键致病因素，包括气道炎症、气道高反应性和气道重塑，尤其是5A apoA-I模拟肽下调HDM诱导的气道炎症。其作用机制为减少Th2和Th17细胞因子表达、降低T细胞趋化、树突细胞和嗜酸性粒细胞的趋化因子表达，以及减少替代性活化巨噬细胞募集。

　　此外，D4F也是一种apoA-I模拟肽，其被用于预防脂质氧化所致的炎症反应。

　　近期研究显示，在卵蛋白致敏的哮喘小鼠模型中，D4F可减轻气道高反应性和气道炎症。

　　未来研究方向

　　具有临床相关性的HDM诱导哮喘小鼠模型显示，apoE和apoA-I模拟肽可减轻气道炎症反应、气道高反应性和杯状细胞增生。实验室研究的一个未来重要方向是，将上述研究结果“从实验室推进至临床”，并启动apoE和apoA-I模拟肽临床试验，从而确定上述方法是否能够有效且安全地治疗哮喘患者，尤其是重症或顽固性哮喘患者。

　　此外，研究人员正在计划研制apoE和apoA-I模拟肽吸入制剂，这将使上述药物被定向递送至患者肺部，进而避免或减少药物全身分布及潜在不良作用。吸入型apoE和apoA-I模拟肽治疗的优势包括无需胃肠外给药和有创操作。

　　若临床研究证实，apoE和apoA-I模拟肽对哮喘患者安全有效，则载脂蛋白模拟肽可能成为口服激素替代药物，或成为减少激素用量的辅助治疗药物。

　　然而，尽管apoE和apoA-I模拟肽在实验小鼠模型中治疗效果显著，但是目前尚不清楚其在重症哮喘普通人群中的有效性和安全性，是否仅限于重症哮喘特殊表型患者的治疗。

　　因此，未来临床研究需要进一步明确，吸入型apoE和apoA-I模拟肽能否作为重症哮喘治疗的新疗法，尤其是对目前治疗措施反应不佳的哮喘表型患者。

　　选译自《胸》（Chest）杂志2011年10月刊 北京协和医院呼吸科蔡柏蔷教授荐稿