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外周 CB 1受体拮抗剂 JD5037 在野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型中使用 AMPK 激活剂二甲双胍单药和多药治疗的效果

作者:刘少飞 来源:MedSci梅斯 日期:2022-09-21
导读

         为了寻找不涉及肺血管舒张的新靶点和治疗策略,我们研究了分别和联合给药外周 CB 1受体拮抗剂 JD5037 和 AMPK 激活剂二甲双胍对大鼠 MCT 诱导的 PH 的影响。

        肺动脉高压 (PH) 是一种罕见疾病,其特征是静息时肺动脉压升高超过 25 mmHg,导致右心衰竭和过早死亡。在五种分类的 PH 病因类型中,肺动脉高压 (PAH) 是最不常见但研究最广泛的一种。其病理生理学主要基于高肺血管阻力的肺血管床重塑。尽管其发病率和流行率较低(分别为百万分之 5.8 和 51),由于其高死亡率(5 年生存率从低风险患者的 68% 到高风险患者的 23%),PAH 被认为是一个重要问题。目前可用的药物治疗方案虽然显着改善了生存统计数据,但无法治愈 PAH。因此,需要涵盖血管舒张以外的新策略。在此,将考虑 5'-单磷酸腺苷 (AMP) 活化蛋白激酶 (AMPK) 的激活和外周大麻素 1 型 (CB 1 ) 受体的阻断。

        AMPK 是一种细胞能量状态传感器,可感知低细胞三磷酸腺苷 (ATP) 浓度(例如在运动、氧化应激和缺氧期间)。AMPK 被认为是 PAH 治疗的一个可能靶点,因为内皮 AMPK 在 PAH 患者的肺动脉中下调,并且在小鼠中敲除 AMPK 可能会加速 PH 进展。事实上,AMPK 激活对 PAH 具有有益作用。例如二甲双胍,它不仅对 2 型糖尿病治疗很重要,但也代表了典型的 AMPK 激活剂,来自 PAH 患者和暴露于 endothelin-1 或 galectin-3的大鼠的肺动脉平滑肌细胞增殖减少。此外,它改善了卡巴胆碱诱导的松弛,并减少了去氧肾上腺素诱导的从缺氧引起的 PH 大鼠分离的肺动脉收缩。在慢性实验中,二甲双胍可减轻野百合碱 (MCT) 诱导的大鼠或小鼠的 PH、缺氧和 sugen/缺氧。此外,在 PAH 中评估二甲双胍的两项临床研究中的第一项的结果表明,该化合物可以改善右心室 (RV) 功能并逆转 PAH 过程中的一些负面代谢变化。然而,其他研究表明 AMPK 可能会促进缺氧性肺血管收缩。因此,仍需要进一步研究确定 AMPK 在 PH 中的作用。

        如今,PAH 治疗的金标准是与影响不同药理靶点的化合物进行早期联合治疗。几项基于临床研究的荟萃分析和专家指南推荐,这种治疗程序优于单独使用药物的治疗。此外,肺动脉高压是一种多因素疾病,目前肺动脉血管收缩作为治疗肺动脉高压的主要靶点似乎不足。为了寻找不涉及肺血管舒张的新靶点和治疗策略,我们研究了分别和联合给药外周 CB 1受体拮抗剂 JD5037 和 AMPK 激活剂二甲双胍对大鼠 MCT 诱导的 PH 的影响。

        目前的研究评估了外周大麻素 CB 1的效果受体拮抗剂 JD5037 用于二甲双胍单药和多药治疗大鼠野百合碱诱导的轻度 PH。动物接受二甲双胍 (100 mg/kg)、JD5037 (3 mg/kg) 或两者的组合,每天一次,持续 21 天。野百合碱 (60 mg/kg) 增加右心室 (RV) 收缩压 (RVSP),导致 RV 和肺肥大和重塑,并降低氧饱和度。二甲双胍部分恢复了野百合碱诱导的作用,即降低 RVSP,增加氧饱和度,并抵消心脏纤维化、肥大和炎症变化。JD5037 修改了与炎症和/或纤维化相关的参数。只有二​​甲双胍和 JD5037 的综合疗法改善了富尔顿指数和冠状动脉肥大,并且往往比单一疗法更有效地对抗 RVSP 的改变,氧饱和度和冠状动脉中膜空泡化。总之,JD5037 单药治疗不会显着影响 PH 相关的变化。然而,二甲双胍的综合治疗往往比单独使用这些化合物更有效。

        参考文献:

        Remiszewski P, Pędzińska-Betiuk A, Mińczuk K, Schlicker E, Klimek J, Dzięcioł J, Malinowska B. Effects of the peripheral CB1 receptor antagonist JD5037 in mono- and polytherapy with the AMPK activator metformin in a monocrotaline-induced rat model of pulmonary hypertension. Front Pharmacol. 2022 Sep 2;13:965613. doi: 10.3389/fphar.2022.965613. PMID: 36120288; PMCID: PMC9479636.

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