基础医学

KEAP1/PGAM5复合物的新作用:诱导自噬的ROS传感器

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2021-12-07
导读

         当ROS的产生超过细胞的抗氧化能力时,细胞需要消除导致ROS产生过多的有缺陷的线粒体。有人提出,移除这些有缺陷的线粒体涉及到自噬,但这一调控机制尚不清楚。在这里,作者证明了适度的线粒体超氧化物和过氧化氢的产生氧化了Keap1,从而破坏了该蛋白与PGAM5之间的相互作用,导致了其蛋白酶体降解的抑制。 积聚的PGAM5干扰线粒体内PINK1的加工,导致PINK1在线粒体膜外膜上积聚。反过来,PINK

关键字:  ROS传感器 

        当ROS的产生超过细胞的抗氧化能力时,细胞需要消除导致ROS产生过多的有缺陷的线粒体。有人提出,移除这些有缺陷的线粒体涉及到自噬,但这一调控机制尚不清楚。在这里,作者证明了适度的线粒体超氧化物和过氧化氢的产生氧化了Keap1,从而破坏了该蛋白与PGAM5之间的相互作用,导致了其蛋白酶体降解的抑制。

        积聚的PGAM5干扰线粒体内PINK1的加工,导致PINK1在线粒体膜外膜上积聚。反过来,PINK1促进了Parkin对线粒体的募集,并使线粒体对自噬去除变得敏感。作者还证明了Keap1-PGAM5蛋白相互作用的抑制剂(包括CPUY192018)可以模拟线粒体ROS的作用,并敏化有丝分裂机制,表明这些抑制剂可以作为有丝分裂的药理调节因子。

        图片来源:https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102186

        虽然有限的细胞ROS水平在正常的生理功能中是有益的,但过度的ROS积累(通常由有缺陷的线粒体产生)会导致核酸、蛋白质和脂质的氧化损伤。正常情况下,过量的ROS可被超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶或还原型谷胱甘肽等清除系统中和,并通过激活依赖于NRF2/Keap1(核因子红系相关因子2/Kelch ECH相关蛋白1)的途径来触发抗氧化反应。

        在正常情况下,NRF2与底物连接蛋白Keap1结合,Keap1是基于Cullin 3的E3泛素连接酶的底物接头,从而导致其泛素化和蛋白酶体降解。在氧化应激条件下,NRF2从Keap1解离并移位到细胞核,在那里它诱导抗氧化酶基因的表达。这种作用使keap1成为治疗各种氧化应激相关疾病(包括神经退行性疾病)药物开发的有吸引力的靶点。

        然而,当线粒体产生的ROS超过抗氧化防御系统的能力时,细胞需要消除导致过量产生ROS的有缺陷的线粒体。有人提出,移除这些有缺陷的线粒体应该涉及有丝分裂,但这一调控机制尚不清楚。

        在哺乳动物细胞中有几种诱导自噬的途径。最典型的线粒体吞噬途径之一涉及pten诱导的激酶1 (PINK1)和Parkin,它们是导致某些家族性帕金森病病例的两个基因的产物。PINK1进入线粒体,线粒体蛋白酶parl裂解其N端部分,导致其释放到胞浆中,随后降解。最典型的线粒体自噬途径之一涉及pten诱导的激酶1 (PINK1)和Parkin,这是两个基因的产物,导致了一些家族性帕金森病,触发了线粒体自噬。已有研究表明,ROS可能通过诱导PINK1/Parkin依赖的线粒体易位而触发PINK1/Parkin依赖的自噬。

        Keap1-PGAM5蛋白相互作用的抑制剂增强自噬作用

        图片来源:https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102186

        在这里,作者展示了PINK1-Parkin和PGAM5通路之间的串扰在ROS诱导的自噬调节中的作用。作者发现Keap1的氧化抑制了PGAM5的蛋白酶体降解,导致它的积累和干扰PINK1的处理,从而使线粒体对自噬去除敏感。这一过程不需要NRF2的参与。(生物谷Bioon.com)

        参考文献

        Akbar Zeb et al. A novel role of KEAP1/PGAM5 complex: ROS sensor for inducing mitophagy. Redox Biol. 2021 Nov 11; 48:102186. doi: 10.1016/j.redox.2021.102186.

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