呼吸

吹尽狂沙始到金--中药来源单体药物:肺动脉高压药物研发新希望

作者:王健、陈豫钦、张家瑞 来源:南山呼吸 日期:2021-12-01
导读

         肺动脉高压药物研发新希望

关键字:  肺动脉高压 | 药物 

        01

        背 景

        肺动脉高压(Pulmonary hypertension,PH)是以肺动脉压力异常升高为特征的多因素血流动力学疾病。肺动脉(pulmonary artery,PA)内皮损伤、炎症细胞浸润、肺动脉平滑肌细胞异常增生是其突出的病理特征,从而促进了肺血管的重塑、阻塞和异常血管收缩。从而使右心后负荷增加,影响右心功能,进一步导致死亡。目前,PH的治疗策略主要有运用利尿剂、氧疗等支持治疗、靶向药物治疗和心、肺移植等手术治疗。其中获得批准用于临床治疗PH的药物包括内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、前列环素类似物和前列环素受体激动剂。虽然与安慰剂组相比,这些药物可以通过舒张PA和抑制肺血管重塑来缓解PH,但都无法提高患者的长期生存率,且价格昂贵,限制其临床应用。因此寻找新的肺动脉高压治疗靶点,研发新型有效、价廉、多靶点的治疗药物具有十分重要的意义。

        近年来研究者从传统中药中筛选出多个具有肺动脉高压治疗前景的有效单体。本综述对这些有效单体治疗肺动脉高压的研究进行总结,期待对肺动脉高压新药研发提供新的思路。

        02

        研究方法

        我们选择PubMed、Cochrane Library、Clinical Trials、Embase、Ovid和ScienceDirect数据库,对2010年至2020年3月发表的有关中药来源单体药物治疗PH文献进行检索并总结了每种药物的相关药理作用。筛选出九大类共27种化合物的相关研究。按照天然药物化学分类进行综述。

        03

        对肺动脉高压具有治疗作用的单体药物及机制

        (1)多糖类

        黄芪多糖:从黄芪中提取。通过促进内皮型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, eNOS)的合成和NO的分泌,从而促进血管舒张,抑制肺血管重构,从而降低野百合碱(MCT)诱导的PH大鼠mPAP和减轻右心肥厚。

        (2)糖苷类

        白藜芦醇:从虎杖的根和茎中提取的。研究发现白藜芦醇苷能显著抑制缺氧诱导PH大鼠模型肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)的增殖和迁移以及血管紧张素II(AngII)和内皮杜-1(ET-1)的生成,同时刺激缺氧条件下血液和肺组织中NO的合成。这些共同抑制了肺重塑和右心室肥厚。

        红景天苷:从红景天中提取的主要活性成分。近年来,人们发现它具有抗炎、抗氧化和增强免疫的药理作用同样,红景天在高原相关症状和PH急性加重中观察到有积极作用。此外,红景天可以改善慢性缺氧诱导的PH大鼠,抑制慢性缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells ,PASMCs)增殖,逆转凋亡抗性。此外,还可以通过A2aR相关线粒体依赖途径促进PASMCs凋亡,通过蛋白激酶B (Akt)/GSK3β信号通路抑制血小板源生长因子(platelet derived growth factor,PDGF)- BB诱导的PASMCs增殖,从而减轻慢性缺氧诱导的PAH。

        (3)二萜类

        丹参酮IIA:是丹参的有效成分。可有效降低缺氧诱导PH大鼠模型和MCT诱导PH大鼠模型的mPAP、右心室压和右心肌肥厚指数,还能促进PBF诱导PH大鼠模型的肺血流增加。在大鼠模型中,可抑制肺小血管重塑,保护血管内皮,抑制PASMCs增殖和迁移,抑制抗炎反应,减少肺血管血小板聚集,最终减轻心肌肥厚,具体机制与调节细胞钾通道、细胞内钙稳态、细胞周期等相关。同时还发现了PH患者单独给予丹参酮IIA 磺酸钠(sodium tanshinoneIIA sulfonate ,STS)或STS联合西地那非均可观察到PH诊断指标改善,包括6分钟步行距离(6MWD)、Borg呼吸困难评分以及超声心动图测量的肺动脉收缩压(PASP)和右心室大小。

        (4)三萜类

        黄芪甲苷:从黄芪中提取。它已被证明对免疫系统有益,能够降低血压等。在缺氧诱导的PH大鼠中可能通过抑制ET-1、 AngII和抑制PASMCs迁移等途径改善PH。

        积雪草苷:是积雪草中提取的主要有效成分。它可以拮抗eNOS抑制剂的作用,从而有助于NO的产生,从而抑制缺氧诱导的异常内皮细胞凋亡和缺氧诱导所致过度活跃的转化生长因子-β1 (TGF-β1)/ Smad2/3信号通路。此外,积雪草苷还促进PASMCs凋亡,从而舒张肺血管,抑制肺血管重塑,最终降低mPAP,逆转缺氧诱导的PH大鼠右心肥大。

        人参皂苷Rg1和Rb1:人参皂苷Rg1和人参皂苷Rb1在预防和治疗PH方面显示了积极的作用。有研究发现人参皂苷Rg1可能通过提高慢性血栓栓塞性PH大鼠基质金属蛋白酶2 (MMP-2)和MMP-9的表达来缓解心肌重构。体外还能通过抑制p38从而抑制缺氧和高碳酸血症引起的肺血管收缩。此外,人参皂苷Rb1可以通过抑制SOCE来减少ET -1诱导的PA收缩。

        三七皂苷:来源于三七。三七皂苷R1通过降低体外PASMC调节蛋白激酶(ERK)和p38的表达来降低缺氧诱导的肺血管收缩。此外,全身给药三七皂苷R1可显著降低小鼠急性血管损伤后血管内皮增生,并通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信号通路的激活进而抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖和迁移。也有研究表明,其肠道代谢物可以通过阻滞PDGF-BB诱导的G0/G1期VSMCs,从而抑制VSMCs的增殖和迁移,进而减少大鼠颈动脉损伤后内膜增生。

        (5)生物碱

        川芎嗪:提取自川芎。在国内广泛应用于心脑血管疾病,研究发现它具有保护血管内皮、抑制氧化应激、抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移、抑制血栓形成等作用。体外研究表明,它可能参与调控细胞外信号调节激酶和P38-MAPK通路,从而抑制PDGF-BB诱导的血管平滑肌细胞增殖和迁移。在体内,经川芎嗪(Tetramethylpyrazine,TMP)处理的大鼠肺血管渗漏减轻、VEGF表达下调,特别是低氧诱导因子-1α (HIF-1α)出现下调。TMP对慢性缺氧诱导的PH、MCT诱导的PH和SU5416/hypoxia (SuHx) PH模型三种大鼠模型均有治疗作用。此外,有研究观察到经川芎嗪治疗的PH患者mPAP降低。

        粉防己碱:来源于粉防己。通过抑制氧化应激和PASMCs增殖相关的NO信号通路,降低MCT诱导的PH大鼠mPAP的升高。

        氧化苦参碱:主要来源于苦参。通过调节抗氧化蛋白转录激活因子Nrf2,提高抗氧化蛋白SOD1和HO-1的表达,从而达到抗氧化作用。此外,氧化苦参碱可能通过抑制内源性NO合酶抑制剂NG-dimethyl-L-arginine (ADMA)的表达对MCT诱导的大鼠PH的形成有保护作用,它能够防止内皮功能障碍,从而减轻MCT诱导的PA增厚。

        小檗碱:是从黄连中分离得到的一种季铵生物碱。通过显著提高II型骨形态发生蛋白受体(BMPR-Ⅱ)和蛋白磷酸酶2A的表达,下调TGF-β的表达,抑制PASMCs的增殖和迁移,从而缓解缺氧诱导的PH大鼠RVSP和其肺血管重构。

        (6)黄酮类

        淫羊藿苷:来源于淫羊藿。在MCT诱导的PH大鼠中,通过增加内皮细胞NO的生成或降低血清中血栓相关蛋白的表达,显著降低mPAP。

        葛根素:提取自葛根。其抗氧化作用可通过激活BMPR-II和PPAR-γ信号通路,以线粒体依赖的方式阻止肺动脉内皮细胞(PAECs)受到缺氧损伤和缺氧引起的PASMCs凋亡。

        黄芩素:提取自黄芩。通过抑制MCT诱导的PH大鼠中MAPK和NF-κB通路的激活从而抑制肺重构。此外,内皮-间质转化(EndooMT)已被证明可导致内皮功能障碍,从而促进PAH的进展。黄芩素可能通过抑制BMPT2和NF-κB的活化而显著抑制EndoMT的发生和心肺间质纤维化。在MCT诱导的正在行肺切除术的PH大鼠中,它还可能通过抑制Akt/ERK1/2 / GSK3信号通路来防止内皮功能障碍。

        金雀异黄素:主要存在与豆科植物中。有研究表明,它可以通过激活PI3K/Akt/eNOS信号通路,防止MCT诱导的PH大鼠的PH发展,缓解PH症状,还能够抑制右心室肥大和肺血管重塑,显著改善心肺功能。

        灯盏花素:来源于灯盏花。具有广泛的心血管药理作用,包括血管舒张、预防缺血/再灌注损伤、抗炎、抗凝、抗血栓形成、内皮保护、心肌保护、抑制平滑肌细胞迁移和增殖、逆转心脏重构等。

        槲皮素:来源于柴胡等多种中药。近年来研究表明,它不仅可以调节血管顺应性,还可以通过调节多种血压调节因子发挥抗炎、抗氧化作用,还能显著抑制PASMCs增殖,有助于MCT诱导的PH大鼠mPAP降低,抑制右心肥大。缺氧条件可触发细胞内的适应性反应-内质网反应(adaptive response-endoplasmic reticulum response, ERS),从而导致未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)。然而, ERS可能导致细胞死亡,并可能导致PASMCs异常代偿性增殖,从而参与了缺氧诱导的PH的发展。槲皮素可显著上调UPR通路之一IRE1从而诱导PASMCs凋亡,同时增强其对PASMCs迁移和增殖的抑制作用,从而抑制PAH的发生。此外,槲皮素可以增强FOXO1-SENS3-mTOR信号通路,促进缺氧诱导的自噬,从而促进PASMCs的凋亡。槲皮素还可通过抑制TrkA/Akt信号通路,促进缺氧诱导PH大鼠PASMCs细胞周期停滞和细胞凋亡。此外,它还可能通过调节Akt和ERK1/2的表达,抑制PAECs向平滑肌细胞的分化。

        白杨素:来源于木蝴蝶。研究发现他它可通过降低NOX4和NF-κB的表达水平,抑制氧化应激和胶原沉积,从而显著抑制缺氧诱导的PASMCs增殖,同时也可能通过调节细胞内Ca2+浓度,抑制缺氧刺激PASMCs中HIF-1α、BMP4、TRPC1和TRPC6表达升高来实现的。通过上调eNOs的mRNA和蛋白表达,同时抑制RV和PA中VEGF的mRNA和蛋白表达,也可缓解ANTU诱导的大鼠PH。

        芹菜素:来源于芹菜。研究发现它对PH有预防作用,其机制与通过激活线粒体依赖性凋亡,抑制缺氧诱导的HIF-1和减少KV1.5表达,从而逆转肺重构有关。

        羟基红花黄色素A:来源于红花。可能通过抑制炎症反应和氧化应激,抑制PASMCs增殖,从而抑制MCT诱导的PH大鼠的肺重构。还可以防止大鼠在缺氧诱导的PH下肺血管收缩。此外它还能激活PASMCs的Kv电流,以浓度依赖的方式松弛大鼠去甲肾上腺素刺激的PA环的收缩。

        (7)酚类

        姜黄素:来源于姜黄。能够抑制TNF-α和NF-κB通路,从而抑制炎症浸润、血管扩张和血管重塑。此外,姜黄素的类似物姜黄素甲氧基还可作为磷酸二酯酶(PDE)-5抑制剂诱导大鼠PA舒张。除此之外,姜黄素还可调节肥大细胞脱颗粒,可能通过影响细胞外基质成分,从而抑制缺氧高碳酸血症大鼠肺血管重构。

        白藜芦醇:来源于花生、桑叶等。SphK1/S1P信号通过激活NF-κB介导MCT诱导PAH的发展,随后参与cyclin D1的表达,这个过程可被白藜芦醇抑制,白藜芦醇与Akt磷酸化抑制剂LY 294002发挥协同作用。既往研究表明,白藜芦醇具有抗增殖、抗炎和抗氧化作用,可缓解缺氧诱导的RVSP和PA重塑,并可能预防大鼠PH。更具体地说,白藜芦醇通过作用于MAPK/ERK1和PI3K/Akt通路,在体内和体外抑制HIF-1α的表达,并降低PASMCs缺氧ROS的产生。白藜芦醇还能够抑制炎症细胞浸润,下调促炎细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1 mRNA水平。此外,白藜芦醇可通过抑制急性肺血栓栓塞(PTE)诱导的p-p38MAPK活化和抑制急性PTE模型大鼠TNF-α的作用,下调参与PTE诱导的PH过程中的MCP-1的表达。

        (8)醌类

        白花丹醌:来源于白花丹。可抑制人PAH-PASMCs的增殖、迁移和抗凋亡,有助于抑制肺血管重构,降低mPAP和右心肥大。在SuHx和MCT诱导的PH大鼠中,它能够通过STAT3 / NFAT轴上调Kv电流、减少细胞内钙浓度、下调Rho相关激酶1 (ROCK1)和IL-6的表达。

        (9)苯丙素类

        蛇床子素:来源于蛇床子。可能通过抑制NF-κBp65信号通路相关的促炎细胞因子的产生,并抑制TGF-β1/Smad/p38通路从而抑制PDGF-BB诱导的大鼠PASMC增殖、细胞周期进程和增殖细胞核抗原(PCNA)的表达。从而缓解MCT诱导的大鼠PH的病理进展。

        五味子乙素:来源于五味子。可能通过激活PASMCs中TGF-β1信号通路从而抑制缺氧诱导的增殖和迁移,从而对PH有缓解作用。

        04

        我的观点

        随着对中药来源的单体药物的研究深入,更多的证据表明这些药物在治疗肺动脉高压方面具有独特的优势:(1)与一般化学药物研发相比,中药的活性成分不需要筛选特异性靶点,可通过药理和毒理学研究直接进行结构修饰优化,与传统的药物开发周期相比,更加高效和经济。(2) 中药来源药物的多样性使得对这些药物进行高通量筛选成为可能。(3)一般化学药物的设计为针对单个靶点。对于PH等多因素疾病,中药来源药物的具有多靶点作用的特性,在治疗这类疾病方面具有优势。(4)部分药物的预算对患者友好,提高了临床应用价值。

        同时至今为止这些药物在基础研究和临床应用上仍存在一定的局限性:(1)只有如丹参酮ⅡA等少数药物在临床随机对照试验中证实了其治疗作用,且疗效较好。在某些药物的潜在药理作用被发现之后,距离临床应用仍有很长的路要走。因此,我们期待更大规模、多中心的中药来源单体药物临床试验的开展,以促进中药来源单体药物的开发和应用。(2)缺乏药物安全性的研究。例如马兜铃酸已被证明具有显著的肾毒性,而这些药物相关的大多数研究只强调其治疗作用和机制,而忽略了其安全性和毒理学作用,这也是这类药物研发要关注的问题。(3)白藜芦醇、姜黄素等单体药物口服生物利用度低,阻碍了这些药物的临床应用,但一些研究正试图通过结构修饰和纳米颗粒设计来提高这些药物的生物利用度。

        总之,许多中药来源的单体药物已被证明在预防和治疗PH方面具有巨大的潜力。但是,进一步的基础研究和临床研究仍是确认其有效性和安全性过程中亟待解决的关键问题。此外,基于这些活性药物的新药开发也有望成为治疗PH新的希望。

        参考文献:

        ZHANG Jia-Rui, OUYANG Xuan, HOU Chi, YANG Qi-Feng, Wu Yingjun, LU Wen-Ju, LIU Chun-Li, YANG Kai, ZHONG Nan-Shan, WANG Jian, CHEN Yu-Qin. Natural ingredients from Chinese materia medica for pulmonary hypertension [J]. Chin J Nat Med, 2021, 19(11): 801-814.

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