呼吸

microRNAs在过敏和哮喘中的研究热点

作者:贾心予、吉宁飞、黄茂 来源:南山呼吸 日期:2021-10-25
导读

         microRNAs(miRNAs)是一类内源性小分子单链RNA,在哺乳动物细胞中,miRNAs可以通过与mRNA的3'非翻译区互补配对降解其靶基因。1个miRNA可以靶向多个基因,而单个mRNA也受到多个miRNAs的影响。miRNAs在转录后基因表达中起重要的调节作用。过去10年里,miRNAs在两大领域中备受关注,一是在过敏性疾病病理生理学中的重要作用;二是在液体活检中作为生物标志物的巨大潜力。

关键字:  microRNAs |  | 过敏 | 哮喘 

        microRNAs(miRNAs)是一类内源性小分子单链RNA,在哺乳动物细胞中,miRNAs可以通过与mRNA的3'非翻译区互补配对降解其靶基因。1个miRNA可以靶向多个基因,而单个mRNA也受到多个miRNAs的影响。miRNAs在转录后基因表达中起重要的调节作用。过去10年里,miRNAs在两大领域中备受关注,一是在过敏性疾病病理生理学中的重要作用;二是在液体活检中作为生物标志物的巨大潜力。

        本综述强调研究miRNAs在过敏性疾病中作用的重要性,从分子机制探究对这类异质性疾病的认识,内容包括:1. miRNAs在过敏性疾病,包括特应性皮炎(Atopic dermatitis,AD)、过敏性鼻炎(Allergic rhinitis,AR)和哮喘中的研究进展;2. miRNAs如何在应对不同的环境因素和呼吸道病毒时发挥作用;3. 回顾了小鼠过敏性气道和皮肤炎症模型的相关机制研究。

        图1 与过敏性疾病相关细胞和组织中的miRNAs

        01

        miRNAs在人类过敏性疾病中的应用

        1.1 AD

        关于AD的miRNAs研究表明,miRNAs可影响皮肤炎症的严重程度,通过调节角质细胞和特异性免疫细胞的细胞反应参与AD的发病机制。一项研究表明,miR-21和miR-146a水平在银屑病和AD患者中均表达上调。其中,miR-146a可能与IgE的产生和Th1/Th17细胞介导的免疫反应相关。另一项研究表明,miR-155在AD患者皮肤中过表达,可能通过作用于细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)和Th17细胞来影响AD的演变。此外,miR-151a、-143、-124和-10也有相应靶向细胞因子、趋化因子和CTLA-4的报道。

        1.2 AR

        AR常常与哮喘共存,有许多研究旨在发现AR特异性miRNAs。与健康受试者和哮喘患者比较,血浆中miR-206、-338-3p、-329和-26a在AR患者中差异表达。

        在鼻活检相关研究中,与接受下鼻甲手术的非过敏患者相比,非季节性AR患者的miR-7和miRPlus-E1194表达升高,而let-7、miR-498、-187、-874、-143、-886、-224和-767表达降低。另一项研究则显示,在有症状AR患者的鼻活检中,miR-155(参与2型免疫应答)、miR-205和miR-498水平升高。此外,在常年性AR患者的鼻黏膜中,miR-498同样高表达,而miR-18a的表达明显低于季节性AR患者。

        miRNAs对AR患者有一定的诊断价值。运用微阵列分析研究miRNAs对AR症状严重程度的诊断能力(总的鼻部症状评分),发现鼻黏膜中有3个miRNAs (miR-572、-1228-和-483) 下调和9个miRNAs (miR-1908、-126、-92a、-125a、19a、26a, 106a、-181c和-3177) 上调。应用受试者工作特征(ROC)曲线分析miRNAs对AR疾病活动的诊断价值,发现联合运用miR-126、-19a和-26a有更准确的预测价值。

        1.3 哮喘

        表1 miRNAs在过敏性哮喘中的作用

        对儿童哮喘的相关研究表明,循环miRNAs可作为哮喘潜在的生物标志物。在儿童哮喘管理计划(CAMP)研究中,运用微阵列分析检测miRNAs可获得更广泛的儿童哮喘表型特征,可能有助于儿童哮喘的治疗。miRNAs还与不同性别儿童的肺功能参数以及支气管高反应性有关。结合现有研究结果,考虑将相关miRNAs联合应用(miR-146b、miR-206和miR-720)作为预测哮喘的生物标志物。

        对于成人哮喘的相关研究也发现,许多不同细胞和组织中的miRNAs生物标志物具有预测哮喘不同表型的潜力。具体如哮喘患者呼吸道miRNAs的表达:呼出气冷凝液中的let-7a、miR-21、-133a、-155、-328和-1248;循环和气道中的miR-21;花粉季节时痰淋巴细胞中的miR-155;气道T细胞和平滑肌细胞中的miR-19a以及气道上皮细胞和痰中miR-221。呼吸道外的miRNAs表达,如:血浆中的miR-125b、-16、-299、-206和-133b,血清中的miRNAs以及血嗜酸性粒细胞中的miR-185。

        已有一些研究确定了miRNAs的潜在作用靶点,表明相关途径和基因在哮喘发病过程中可能发挥作用。与哮喘患者肺功能参数相关miR-16的靶基因可能为β2肾上腺素能受体(ADRB2)。生信分析发现,对屋尘螨过敏的哮喘儿童血液中的miRNAs靶基因通过PIK3和NF-κB通路而富集;另外还发现,该miRNAs靶基因与3个基因相关,即Cbl原癌基因(CBL),PPARG共激活因子1 β (PPARGC1B)和雌激素受体1 (ESR1)。

        02

        环境因素对miRNAs的作用

        2.1 miRNAs在病毒诱导哮喘加重中的调控作用

        miRNAs通过靶向人支气管上皮细胞(HBECs)的NF-κB通路并影响干扰素信号以调节细胞对呼吸道病毒的反应而在哮喘急性发作中起作用。如:miR-18a、-27、-128和-155在哮喘HBECs中的表达下调并影响IL-6和IL-8的表达;miR-128和-155与鼻病毒的复制相关。

        miRNAs会影响参与表观遗传调控或修饰的基因,如:健康受试者支气管上皮细胞中的甲型流感病毒(H1N1)可上调miR-22,并下调其靶基因组蛋白去乙酰化酶(HDAC)4和CD147的表达。

        miRNAs在调节呼吸道病毒的细胞和免疫应答中具有重要作用,如:miR-24、-124a和-744都通过下游激酶MK2和Myc,从而干扰p38MAPK通路,MK2和Myc有着对甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒和腺病毒的广谱抗病毒活性。

        2.2 空气污染在miRNAs调控中的作用

        暴露于空气污染会改变肺部和血液中的miRNAs表达,这可能是哮喘的一个重要免疫调节机制。相关机制如图2所示。

        图2 空气污染对气道上皮细胞miRNA网络和通路的影响

        注:包含已知靶点miRNAs作用的详细示意图。红色向上箭头示miRNAs表达增加,蓝色向下箭头示miRNAs表达减少,黑色箭头示对表达或过程的刺激作用,以垂线结尾的黑线表示抑制作用。烟雾、粉红色和黄色的图标表示可能影响上皮细胞的空气污染物。

        03

        作用机制

        miRNA模拟物、抑制剂和敲除小鼠模型的相关研究阐述了miRNAs表达失调对疾病病理的影响,揭示了miRNAs调控间复杂的相互作用(表2)。相关机制包括miRNAs在固有免疫应答(2型固有淋巴细胞)、适应性免疫应答(CD4+T淋巴细胞、IL-13)、细胞功能(人支气管上皮细胞、气道平滑肌细胞)以及基因网络中的调控作用。在小鼠模型和人类细胞培养模型中进行的机制研究拓宽了我们对miRNAs的理解,为今后的研究奠定了基础。

        表2 miRNAs在小鼠模型中的相关研究

        我的观点

        1. miRNAs是近年来RNA生物学领域中的重大发现之一,在过敏性疾病中扮演着重要角色。现有研究已经发现了许多具有不同功能的miRNAs,但关于miRNAs的机制研究仍相对较少。

        2. 由于疾病的异质性,单一的miRNA难以完全解释过敏性疾病的发生发展过程,随着研究的逐渐深入,近来研究热点集中于揭示miRNAs调控的基因网络在疾病病理生理过程中复杂的相互作用。通过研究不同细胞群、特定疾病阶段和特定表型中miRNAs的表达将有助于更好了解疾病的发生机制。目前哮喘及其他过敏性疾病的治疗仍无法完全控制疾病进展,基于miRNAs开发新的疾病治疗策略有望成为治疗新途径。

        3. 将miRNAs作为诊断过敏性疾病的生物标志物也是目前的研究热点。已证明miRNAs具有预测疾病表型的能力并在体液中易于检测,可以有效帮助疾病的诊断。但因miRNAs的检测技术和诊断模型尚未统一,真正应用于临床尚需时日。

        4. 随着对miRNAs了解的不断不深入,基于miRNAs的诊治还有很多问题悬而未决,未来的研究方向应着眼于从基础到临床,拓展miRNAs在哮喘领域的临床应用价值。

        参考文献

        Weidner J, Bartel S, Kılıç A,et al. Spotlight on microRNAs in allergy and asthma. Allergy 2021;76(6):1661-1678

        MCC号Xo921091742有效期2022-09-17,资料过期,视同作废。

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