呼吸

最有希望治疗慢性咳嗽的靶向药物

作者:小药医学部 来源:找药神器 日期:2021-05-15
导读

         咳嗽是一种常见的临床症状,同时也是人体呼吸道防御系统中一种保护反应。生理状况下,咳嗽的发生有利于机体清洁气道,抵御微生物及异物的入侵,但咳嗽的持续存在会严重影响患者身心健康及生活质量。

关键字:  慢性咳嗽 

        咳嗽是一种常见的临床症状,同时也是人体呼吸道防御系统中一种保护反应。生理状况下,咳嗽的发生有利于机体清洁气道,抵御微生物及异物的入侵,但咳嗽的持续存在会严重影响患者身心健康及生活质量。

        慢性咳嗽是指持续时间>8周的咳嗽,人群发生率为12%,学龄前儿童发生率则高达20%。咳嗽的持续存在不仅影响了患者的日常生活,而且对患者的心理及社交带来巨大的负担。尽管如此,在慢性咳嗽患者中有75%的患者会因咳嗽多次就诊,但因针对慢性咳嗽的可用药物有限、镇咳药物不良反应多等原因导致70%患者治疗效果不佳。

        近年来,关于慢性咳嗽的研究越来越多,目前主流的治疗方式为对因治疗及神经系统抑制性药物治疗。对因治疗作为最为传统的治疗方式,对病因明确的慢性咳嗽效果较好,但对特发性慢性咳嗽以及难治性慢性咳嗽效果极差;神经系统抑制性药物治疗最为常用但针对性不足,不良反应较多,患者难以耐受。因此,目前现有的治疗方式并不能满足该病治疗的需要。

        慢性咳嗽的发病机制

        了解咳嗽的发生机制即引起咳嗽反射的神经通路、通路中受体及离子通道对治疗靶点的开发极为重要,阻断其中任意一个环节就能起到止咳作用。

        目前较公认的神经传导过程如下:在咽喉、气道、肺组织、食管、耳朵分布有感受外界刺激的感受器,分为主要感受机械刺激的Aδ神经纤维感受器以及主要感受化学刺激的C神经纤维感受器。

        感受器以受体和离子通道的形式存在,感受不同的刺激,其中比较重要的有5个,分别为快适应肺牵拉受体(RARS)、辣椒素受体(TRPV1)、瞬间受体电位离子通道 A1(TRPA1)、香草素受体4型瞬时感受器电位通道(TRPV4)和P2X嘌呤受体3(P2X3)。

        由于慢性咳嗽患者对日常无害的环境刺激物如香水、冷空气等具有极高的敏感度,这些刺激物会导致喉咙瘙痒诱发咳嗽冲动。至此人们普遍认为慢性咳嗽的发病机制是各种刺激因素作用导致介导咳嗽的神经通路敏感性增高(感受器受体和离子通道表型改变及表达增多使迷走神经的敏感性增加)所致。

        关于P2X3受体阻滞剂

        P2X3是三磷酸腺苷(ATP)特异性受体,也是气道内膜中感觉神经纤维(主要是C纤维)上的受体类型之一。

        化学刺激过程包括气道炎症、机械应力/损伤,可以使其从气道内膜细胞释放。细胞外三磷酸腺苷(ATP)与气道C纤维上P2X3受体的结合也会被感知为潜在损伤的信号,产生动作电位,从而引发咳嗽,而P2X3受体阻滞剂可阻断ATP与P2X3的结合从而减少咳嗽的发生。

        此外,由于P2X3还存在于味蕾上,因此导致的不良反应主要是味觉障碍,但有证据表明这种不良反应与剂量有关,并且是可逆的。目前,已有多个P2X3受体阻滞剂处于临床试验阶段,不同时期的临床试验均明确了此类靶向药物的有效性。

        在药物Ⅱa期试验中,P2X3受体阻滞剂Gefapixant将慢性咳嗽患者24h咳嗽频率降低了74%,疗效明显优于对照组,但是由于服用剂量过大,患者均出现了味觉障碍。

        随后的Ⅱb期研究表明,低剂量Gefapixant 50mg,2次/天能降低37%咳嗽频率且味觉障碍发生率仅有48%,大多数患者的味觉障碍为轻至中度并在停药两周后基本恢复。

        另一项随机对照试验发现当Gefapixant的治疗剂量≥30mg时可较大程度改善咳嗽频率,当药物剂量≥150mg时对味觉影响较大,这充分说明味觉抑制与镇咳作用呈现剂量依赖性。

        此外,Gefapixant在两项关键性3期临床试验COUGH-1和COUGH-2中均已达到主要疗效终点,与安慰剂相比,gefapixant的治疗显著减少患者的咳嗽频率。

        其他P2X3受体阻滞剂BAY1817080、S-600918和BLU-5937也已经逐渐进入临床试验阶段,但都尚处于早期临床试验阶段。一项1/2a期临床试验数据显示,与安慰剂相比,BAY1817080使患者24小时咳嗽次数减少,并且该在研药物耐受性良好。

        临床上尚未有获批的治疗慢性咳嗽的标准药物,现有的镇咳药物主要有可待因、吗啡、加巴喷丁、普巴瑞林及阿米替丁等,因容易产生严重的中枢神经并发症而受到限制。P2X3受体阻滞剂有望成为用于治疗难治性慢性咳嗽(RCC)或不明原因慢性咳嗽(UCC)的首类靶向治疗药物,为这些患者带来更好的临床获益。

        ▶参考资料:

        1.咳嗽的诊断与治疗指南(2015)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2016, 39(005):323-354.

        2.赵凌云,李宏云.慢性咳嗽的治疗新进展[J].中国全科医学 2021年24卷8期, 930-940,946页, ISTIC PKU CA, 2021.

        3.Smith JA, Kitt MM, Morice AH, et al. Gefapixant, a P2X3 receptor antagonist, for the treatment of refractory or unexplained chronic cough: a randomised, double-blind, controlled, parallel-group, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2020;8(8):775-785.

        4.Smith JA, Kitt MM, Butera P, et al. Gefapixant in two randomised dose-escalation studies in chronic cough. Eur Respir J. 2020;55(3):1901615. Published 2020 Mar 20.

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