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雾化的ALX-0171用于住院儿童的下呼吸道呼吸道合胞病毒感染:一项双盲,随机,安慰剂对照的2b期临床试验

作者: 小南 来源:南山呼吸 日期:2021-03-02
导读

         呼吸道合胞病毒(RSV)是重度下呼吸道感染的最常见原因,全球健康负担很高。当前没有有效的治疗方法。ALX-0171是一种新型的对RSV具有抗病毒特性的三价纳米抗体。我们旨在评估雾化的ALX-0171对下呼吸道RSV感染的住院儿童的安全性和抗病毒活性。

        研究背景

        呼吸道合胞病毒(RSV)是重度下呼吸道感染的最常见原因,全球健康负担很高。当前没有有效的治疗方法。ALX-0171是一种新型的对RSV具有抗病毒特性的三价纳米抗体。我们旨在评估雾化的ALX-0171对下呼吸道RSV感染的住院儿童的安全性和抗病毒活性。

        研究方法

        这项双盲,随机,安慰剂对照的2b期临床试验在16个国家的50个医院儿科进行。年龄在28天至24个月之间的先前健康儿童因RSV急性重度下呼吸道感染入院,被随机分配到三个连续的安全队列(3:1)中接受雾化的ALX-0171(队列1接受3 mg / kg,队列2接受6 mg / kg,队列3接受9 mg / kg)或安慰剂,连续3天每天一次使用基于网络的随机分组(第一个区块大小为12,随后为4个)。在研究的平行部分中,随机分配参与者(队列4)(平行1:1:1:1)接受雾化的ALX-0171 3 mg / kg,6 mg / kg,9 mg / kg或安慰剂(通过限制随机数分配8个区块)。根据指定的治疗组,通过两次连续的雾化(每种均为ALX-0171或安慰剂)掩盖研究药物。

        主要终点是评估RSV病毒载量降至可量化限度以下的时间,该时间可通过中鼻甲鼻拭子上的噬菌斑测定来测量。安全性,临床疗效,药代动力学,RT-qPCR病毒载量和免疫原性是次要结果。通过mITT人群(包括接受至少一剂研究药物的参与者)进行分析(包括主要结局),并在接受至少一种研究药物治疗的所有儿童中评估安全性。该试验已在EudraCT注册(2016-001651-49)。

        研究结果发现

        在2017年1月10日至2018年4月26日之间,有175名儿童(中位年龄4·8个月[IQR 2·0–10·8])接受了至少一剂研究药物的治疗(45名接受了3 mg / kg的ALX -0171,其中43例接受6 mg / kg的ALX-0171,45例接受9 mg / kg的ALX-0171,42例接受安慰剂;经改良的意向治疗人群)开始于从症状发作平均3·3天(SD 1 ·1)。治疗组的病毒载量降至噬菌斑测定的可量化极限以下的中位时间明显更快(3 mg / kg组(中位数14·2 h [IQR 5·0–28·0]),6 mg / kg组,5 ·1 h [4·7–28·5])和9 mg / kg组(5·1 h [4·6–5·9]),相较于安慰剂组(46·1 h [25·2–116] ·7];所有ALX-0171组与安慰剂的危险比[HR]2·6 [1·7-3·9];p<0·0001)。安慰剂组(n = 35)的病毒载量降至定量限以下的中位时间为95·9 h(IQR 26·7为不可估计),所有ALX-0171组(n = 118)为49·4 h(25·1至351· 4)。与安慰剂相比,ALX-0171的临床结局并未改善,ALX-0171组和安慰剂组的临床反应时间(室内空气中4 h氧饱和度> 92%,并且有足够的口服喂养)( ALX-0171组的中位数43 ·8小时[IQR 21·7–68·5] vs 安慰剂组的47·9小时[22·5–76·4];HR 1·1 [95%CI 0·8-1·6])或全局变化第2天从基线到用药后5小时的严重程度评分皆无差异(ALX0171组的-4 [IQR -6至-2] vs 安慰剂组的-4 [-6至-1];最小二乘均方差-0·45 [95%CI- 1·39至0·49])。6 mg / kg和9 mg / kg的剂量组的第2天的血清ALX-0171浓度超过了可在肺部完全中和RSV的估计的浓度。在第14天,接受ALX-0171的135例患者中有46例(34%)检测到了治疗性抗药抗体,接受安慰剂的39例中有10例(26%)检测到了抗药性抗体。安慰剂组的40名儿童中有5名(13%)发生严重不良事件,在所有ALX-0171组中的135名儿童中有10名(7%)发生了严重不良事件,导致三名儿童中止研究用药(2名来自3mg/Kg剂量组和1名来自6 mg / kg剂量组中)。15例严重不良事件中有13例(3 mg / kg组中有4例,6 mg / kg组中有3例,9 mg / kg组中有3例,安慰剂组中有5例)与呼吸状况恶化有关,并且都没有被认为与研究药物有关。

        研究结果解释

        当RSV下呼吸道感染发生后,针对RSV的抗病毒药物可能无法改善临床进程。RSV抗病毒药的未来研究应集中在严重的下呼吸道炎症发作之前的更早地干预和更客观地评估客观结果。

        这项研究之前的证据

        我们使用搜索词“ RSV”,“呼吸道合胞病毒”和“ 临床2期”搜索了PubMed,Embase和ClinicalTrials.gov,以查找直到2020年5月12日以前发表的英文研究文章。确定了两项有完整结果的已发表试验,涉及一种新型的呼吸道合胞病毒(RSV)融合抑制剂普雷沙托韦(presatovir),该抑制剂最初用于治疗造血干细胞移植(目标成人)的RSV感染。对相关会议摘要的搜索还确定了两项普雷沙托韦的未发表的2期临床试验,该试验在住院和RSV感染的肺移植患者中进行。尽管presatovir在人类攻毒模型研究中证明了良好的抗病毒活性,但这些试验均未在目标人群中显示出抗病毒作用。未找到其他研究。

        这项研究的新颖价值

        据我们所知,雾化的ALX-0171是第一个据报道可降低来自大量目标人群的鼻中鼻甲样品中传染性RSV的RSV特异性抗病毒药:儿童因急性RSV下呼吸道感染入院。但是,该人群的临床结局没有改善。这些结果增加了以下假说的重要性:RSV会触发免疫反应失调,因此病毒载量的降低不会影响超过临界点的疾病轨迹。

        所有当前证据的启示

        在有几种处于临床开发阶段的候选抗病毒药的情况下,这项研究提出了有关RSV抗病毒药的影响下呼吸道临床疾病发生后(可能是由于免疫反应失调所致)的能力的重要问题,因此,未来的重点应放在将抗病毒药靶向用于上呼吸道RSV感染,从而预防下呼吸道感染,并与抗炎疗法的开发一起使用。更早的诊断和干预(即在下呼吸道感染之前的社区中)和更精确地测量的客观结果可能有助于RSV抗病毒药的进一步研究,以证明临床益处。

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