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Circulation:肺动脉高压的新机制!

作者:MedSci 来源:MedSci梅斯 日期:2018-02-19
导读

         Circulation:肺动脉高压的新机制!

关键字:  肺动脉高压 

        在肺动脉高压(PAH)中,肺血管细胞的过度增殖和凋亡抵抗性是血管重构的重要方面。目前,有一些特定的PAH治疗方法,主要针对内皮功能障碍,但过高的肺动脉压仍然会导致心力衰竭和死亡。肺血管重塑可能由血管细胞的代谢重编程驱动,以增加谷氨酰胺分解和谷氨酸生产。N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)是主要的神经元谷氨酸受体,其也在血管细胞上表达,但其在PAH中的作用未知。

        近期,一项发表在杂志Circulation上的研究通过质谱成像,免疫印迹和免疫组织化学评估了PAH患者和对照组人群的肺动脉中谷氨酸-NMDAR轴的状态。研究者们使用酶测定法测量了培养的肺血管细胞中的谷氨酸的释放,并通过western印迹实验分析了NMDAR调节/磷酸化。使用BrdU掺入测定法测定NMDAR阻断对人肺动脉平滑肌细胞(hPASMC)增殖的作用。此外,研究者们还在暴露于慢性缺氧的平滑肌特异性NMDAR敲除小鼠中以及使用NMDAR阻断剂的PH野兰素大鼠模型中评估了NMDARs在与肺动脉高血压(PH)相关的血管重塑中的作用。

        最终,此项研究结果显示:PAH患者的肺动脉中有谷氨酸蓄积,NMDAR上调和NMDAR参与(通过GluN1亚单位磷酸化增加反应)。 Kv通道抑制和ETAR激活扩增了hPASMCs的钙依赖性谷氨酸释放,并且ETAR和PDGFR激活导致NMDAR参与,突出显示谷氨酸-NMDAR轴和主要PAH相关通路之间的串扰。 PDGF-BB诱导的hPASMCs增殖涉及NMDAR激活和磷酸化的GluN1亚基定位至细胞-细胞接触,这与通过NMDARs增殖的hPASMC之间的谷氨酸能通信一致。小鼠的平滑肌NMDAR缺陷减弱了由慢性缺氧引发的血管重塑,突出了血管NMDAR在PH中的作用。

        在PH野百合碱大鼠模型中使用药理学NMDAR阻断对心脏和血管重构有益,其可以降低内皮功能障碍,细胞增殖和细胞凋亡抵抗性,同时破坏肺动脉中的谷氨酸-NMDAR途径。

        此项研究结果揭示了PAH患者中肺动脉谷氨酸-NMDAR轴的失调,并将血管NMDARs作为PAH中抗重塑治疗的靶点。

        原始出处:

        Dumas SJ, Bru-Mercier G, et al.NMDA-Type Glutamate Receptor Activation Promotes Vascular Remodeling and Pulmonary Arterial Hypertension.Circulation. 2018 Feb 14. pii: CIRCULATIONAHA.117.029930. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029930.

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