呼吸

J Clin Invest:基于新机理的肺癌治疗新药物即将进入临床试验!

作者:枫丹白露 来源:Medicalxpress 日期:2017-05-19
导读

         细胞通过分子开关(磷酸分子)不断转化蛋白质,这些成分已经成为常见的药物靶点。在一项新研究中,通过直接激活肿瘤抑制蛋白的新型小分子在小鼠中预防了肺癌肿瘤。凯斯西储大学的Goutham Narla博士说:“我们目前治疗癌症患者的所有药物都是针对我们所谓的激酶,它将磷酸分子粘附到蛋白质上,但同样重要的是将磷酸盐关闭。”

关键字:  肺癌 | 治疗 | 药物 

  一种酶-PP2A可以通过除去附着于其上的磷酸盐分子来“关闭”肿瘤蛋白质。但根据纳尔拉博士的观点,“这种肿瘤抑制因子在几乎所有的主要癌症中都被关闭,其失活对于正常细胞成为癌细胞至关重要。”

  纳拉和他的团队决定采用非常规的方法进行癌症药物开发,寻求直接靶向PP2A的分子,努力重新激活其肿瘤抑制物质。

  包括来自青年科学家基金会的8名学生和CaseWesternReserve医学院研究副院长MarkR.Chance博士领导的45名研究人员合作,筛选出一系列药物样分子,使其能够重新激活肺癌细胞PP2A,预防小鼠肺癌。原型药物分子由美国西班牙伊坎医学院副教授迈克尔·奥尔迈尔(MichaelOhlmeyer)博士颁发了FDA批准的药物。

  该团队发现一种特定的原型药物可以附着于PP2A蛋白质的亚基,有效激活该酶。纳拉解释说,这项研究是第一个使用小分子直接激活去除磷酸盐分子的酶。“有间接的方法可以获得这些酶,但这是直接激活一种酶的第一个例子,我们的药物实际上与PP2A结合并开启。

  原型药物还防止肺癌细胞在实验室模型中增殖,包括小鼠模型。注射药物的小鼠肺癌肿瘤较少,并没有经历与其他癌症药物相关的体重减轻或行为异常。在小鼠模型中,该药物与目前可用于减缓肺癌进展的组合疗法相当有效。

  为了确定药物在PP2A上的确切位置,研究人员还在推定的药物结合位点开发了具有特异性突变的肺癌细胞。由突变型癌细胞产生的肿瘤小鼠不能从原型药物中获益,因为药物不能附着于PP2A并重新激活PP2A。结果证实,原型药物在酶的亚单位内的两个特定氨基酸处连接到PP2A,可以帮助其他药物开发。

  “这是一种直接结合并激活去除磷酸盐分子的酶的癌症药物的例子,因此我们的研究结果可广泛应用于治疗大量人类癌症,包括肺癌,正如我们在此展示的“,纳拉说。

  Narla指出:“关于PP2A在癌症中的作用有大约2000多篇论文。乳腺癌,前列腺癌,肺癌,脑癌,儿童期癌症,卵巢癌,子宫内膜癌,每个主要癌症都涉及这种蛋白质的失活。“允许我们重新启动的分子,如我们研究中的分子,有可能在广泛的癌症患者中发挥作用。”

  “我们正在继续在大量动物模型中测试我们的药物,如果继续下去,我们希望明年开始使用这种药物进行临床试验,我们的初步临床试验将相当广泛,包括多种癌症患者,如肺癌患者“。纳拉说。

  该研究包括可能不一定转化为人类肺癌的临床前细胞和动物模型。小鼠植入肺癌肿瘤,而不是自己发展,然后用药物治疗四周。原型药物的长期影响仍然未知。

  原始出处:

  JayaSangodkaretal.ActivationoftumorsuppressorproteinPP2AinhibitsKRAS-driventumorgrowth,JournalofClinicalInvestigation(2017)

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