呼吸

β内酰胺抗结核——老药新用?

作者:佚名 来源:小药师的文献库 日期:2017-05-19
导读

         NEJM上发布一篇correspondence,以美罗培南+阿莫西林克拉维酸治疗结核。这种用法似乎在临床并不常见,分享出来,大家有何看法,欢迎留言讨论。

关键字:  结核 | β内酰胺 

  Totheeditor:世界范围内抗结核药物耐药不断增加,需要新的治疗手段。对主要治疗药物(异烟肼、利福平、氟喹诺酮类和氨基糖苷类)无响应的结核患者前景渺茫,让人联想起在化疗出现之前的年代,癌症患者所处之困境。新的药物不断出现,但它们与其他抗结核药和抗逆转录病毒药物合用,其有效性和安全性的评价减慢了进步的速度。商用药品的再利用或联合应用,可能加快新的抗结核方案出现。几十年来,在结核分支杆菌中存在基因编码的β内酰胺酶,这一障碍在临床实践中被认为是不能克服的,此观点被使用阿莫西林克拉维酸不成功的两项临床试验支持,一项在美国和土耳其进行,一项在南非进行。WHO目前将阿莫西林克拉维酸列为三线(最后防线)用药,疗效并不明确。

  体外数据显示,碳青霉烯类是结核分支杆菌β内酰胺酶的固有不良底物(intrinsicallypoorsubstrates),从而挑战了这一信条。美罗培南联合阿莫西林克拉维酸不仅很好地抵抗了水解,还显示出协同抗结核活性。在一项前瞻性随机试验(NCT02349841)中,我们随机分配了两组15名涂片结核阳性的患者,分别接受14天美罗培南2g,静脉推注(bolusinfusion)联合阿莫西林克拉维酸500mg和125mg,po,q8h,以及每天接受异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇共14天治疗。每位参与者都签署了书面的知情同意书。我们收集了每位患者16小时夜间痰的菌落计数(CFUs/ml)。通过线性混合效应模型,我们预测了两组CFUs日降低量,美罗培南联合阿莫西林克拉维酸组为0.11(95%CI,0.09-0.13)lgCFUs,异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇组为0.17(95%CI,0.15-0.19)lgCFUs,与noeffect相比,两组均P<0.001(图1)。治疗的前14天痰分支杆菌负荷量降低了1.5个数量级,与此前报道的主要药物利福平和吡嗪酰胺不相上下。接受美罗培南+阿莫西林克拉维酸的患者,不良反应少而轻。

  

  图1每种治疗预测的平均lgCFU计数随时间的变化。

  本图显示了源于线性混合效应模型的每一个时间点的平均lgCFU(以三角形和圆圈表示),以线性表示的叠加处理,以及以虚线表示的95%置信区间。美罗培南+阿莫西林克拉维酸(Mero-Amx-Clv)和异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇(HRZE)的预计lgCFUs日降低量分别为0.11(95%CI,0.09-0.13)和0.17(95%CI,0.15-0.19),14天(与noeffect相比,两组均p<0.001;两组间比较p<0.001)。

  这对临床医生来讲是很受欢迎的消息,在治疗高度耐药结核菌的患者中,β内酰胺类联合方案可被考虑为挽救治疗的一项选择。β内酰胺类在广泛的人群中有长期的安全记录,包括儿童和HIV患者。这一在治疗早期抗结核分枝杆菌活性的发现并不能保证治愈不复发,未来仍需要更多研究来确证β内酰胺类在结核治疗中如何发挥作用。

   思考:

  读到这篇文章后,提出这样的问题:①以碳青霉烯类治疗结核,代价是不是太大?除了费用的问题外,对菌群的影响,二重感染的发生,长期静脉用药的依从性……都会给治疗带来困难。②通常,碳青霉烯类为时间依赖性药物,延长输注时间或增加给药频率是提高疗效的有效途径,但在本研究中,美罗培南2g采用短时输注(bolusinfusion)的给药方式,原因是什么呢?各位医友对此有何看法?

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